Hipercolesterolemia familiar (FH)

Base clínica

La hipercolesterolemia familiar (FH) se caracteriza por la presencia de los niveles del colesterol LDL gravemente elevados (LDL-C), que causan la deposición de placas de ateroma en las arterias y un riesgo significativamente mayor de enfermedad coronaria a una edad temprana. Los depósitos de colesterol también se encuentran a veces en los tendones (xantomas) y / o alrededor de los ojos (xantelasmas). En la FH, la enfermedad cardiovascular más común es la enfermedad cardíaca coronaria (CHD), que se puede manifestar como angina de pecho e infarto de miocardio; con menos frecuencia ocurre el accidente cerebrovascular.

La FH heterocigota (HeFH) a menudo se puede atribuir directamente a una variante patógena heterocigota en uno de los tres genes (LDLR, APOB, PCSK9) conocidos para dar cuenta de un 60% - 80% de FH. La FH es relativamente frecuente (prevalencia 1: 200-500).

Las personas con FH sin tratamiento tienen un mayor riesgo de sufrir CHD, aproximadamente 20 veces más. Los hombres no tratados tienen un riesgo del 50% para un evento coronario fatal o no fatal a la edad de 50 años; las mujeres no tratadas tienen un riesgo del 30% a la edad de 60 años. En contraste, los FH homocigotos (HFHo) se producen de forma bialélica, es decir, las mutaciones (2) en uno de estos genes conocidos o una mutación en cada uno de dos genes diferentes. La HFHo es mucho más rara (prevalencia 1: 160.000 y 1: 1.000.000). La mayoría de los individuos con HFHo experimentan CHD severa hacia los 25 años de edad. La tasa de muerte o cirugía de revascularización coronaria durante la adolescencia es alta. La estenosis aórtica severa también es común.

Indicación para el diagnóstico

Evaluación en personas a riesgo o con sospecha estar sufriendo la enfermedad Adultos no tratados: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) los niveles> 190 mg / dl (> 4,9 mmol / l) o niveles de colesterol total> 310 mg / dl (> 8 mmol / L)Los niños no tratados o adolescentes: niveles de LDL-C> 160 mg / dl (> 4 mmol / L) o los niveles de colesterol total> 230 mg / dl (> 6 mmol / L) [Goldberg et al 2011, Nordestgaard et al 2013]. Tenga en cuenta que en la evaluación inicial de los niños, se puede obtener primero un panel de niveles de lípidos sin estar enayunas y, si es anormal o borderline, se debe obtener el nivel de LDL-C en ayunas [Martin et al 2013]. La elevación de niveles de LDL-C dos veces consecutivas sería recomendación para confirmar el diagnóstico.

Método utilizado en el test

Secuenciación Sanger o secuenciacion masiva (NGS, Next generation secuencing)

Sensibilidad clínica y Resultado

La sensibilidad del test es cercana al 100% para los genes analizados, otros genes minoritarios podrían no ser detectados. La proporción de FH atribuido a las variantes realizadas en este estudio alcanzaría para detectar entre del 55-75% de los casos. Un resultado positivo implicaría un mayor riesgo de padecer enfermedad cardiaca coronaria (CHD).

Limitaciones del estudio

Las deleciones del gen LDLR representan aproximadamente un 5-10% de los casos de FH, y no estarían analizadas en el test básico.

Tampoco, las mutaciones más frecuentes del gen PCSK9, que representan menos de un 3% de los casos de FH. En caso de ser negativo el test básico, podría realizarse el estudio de deleciones/duplicaciones del gen LDLR y las 4 mutaciones más frecuentes p.Ser127Arg, p.Phe216Leu, p.Arg218Ser, p.Asp374Tyr) del gen PCSK9 de forma adicional, cubriendo así hasta el 61-88% de los casos de FH.

Tipos de muestras

Sangre periférica extraída en Vacutainer® K2 EDTA de 10 ml o una muestra de 1 ml de saliva.

Referencias

Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ, Robinson JG, Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD, Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM, Cromwell WC, Ross JL, Ziajka PE; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Available online. 2011. Accessed 4-9-15. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C, Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A., European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J. 2013;34:3478–90a. Martin AC, Coakley J, Forbes DA, Sullivan DR, Watts GF. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: a new paediatric model of care. Available online. 2013. Accessed 4-9-15 Starr B, Hadfield SG, Hutten BA, Lansberg PJ, Leren TP, Damgaard D, Neil HA, Humphries SE. Development of sensitive and specific age- and gender-specific low-density lipoprotein colesterol cutoffs for diagnosis of first-degree relatives wit